【有机】Angew：伊利诺伊大学Sarlah课题组实现钯催化的去芳构化顺式1,4-羟胺基化

C-H活化和不饱和体系的官能团化领域的发展极大地简化了官能团化的小分子的制备。π-官能团化特别是涉及烯烃、炔烃和丙二烯的领域发展非常迅速，但非活化芳香体系的π-官能团化还有待开发。在官能团化过程中芳环的稳定性丧失，产生的不饱和产物比芳烃反应性更强，经常发生过度反应或分解（Figure 1A）。在去芳构化过程中，使用化学计量的过渡金属可以控制中间体的反应性。例如，金属键合的芳烃络合物经官能团化后，再经氧化分解得到所需的产物（Figure 1B），但其通常涉及有毒或昂贵的金属配合物。

顺式-1,4-羟胺基环己烷片段在天然产物和生物活性化合物中普遍存在（Figure 1D），但其制备方法相对贫乏。近日，伊利诺伊大学David Sarlah课题组开发了一种钯催化的去芳构化顺式1,4-羟胺基化方法，芳烃与亲双烯体MTAD经可见光诱导的环加成发生去芳构化得到中间体I，再经原位操作产生一系列不同的去芳构化产物（Figure 1C）。该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201909838）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最初，在可见光下，作者将萘（5）和MTAD（1）在-50 ℃二氯甲烷中进行环加成，然后加入钯催化剂和苯乙酮肟继续反应（Table 1）。虽然Pd(PPh₃)₄为最佳催化剂，但在不加碱时反应不能发生，必须加入强碱如n-BuLi。进一步的优化研究表明，EtCN/PhMe是最佳溶剂体系。此外，作者还通过单晶X射线衍射分析确证了顺-1,4-羟胺基化产物(±)-6a的结构，并在粗品中未发现其他非对映异构体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定最佳反应条件后，作者以萘（5）作为标准底物考察了肟的适用范围（Table 2，上）。除了苯乙酮肟本身外，在苯环对位还可以耐受中性、给电子和吸电子取代基以及卤素；具有空间位阻的邻位取代类似物也可以进行该类反应。二苯甲酮、苯丙酮、丙酮、萘乙酮和(E)-4-苯基-3-丁烯-2-酮等衍生的酮肟也可以得到相应的顺式-1,4-羟胺基化产物。作者用苯乙酮肟进行了克级规模放大实验并顺利得到目标产物。在所有情况下，生成的顺式-1,4-羟胺基化产物均为单一非对映异构体。此外，作者还发现苄醇也是该转化的活化亲核试剂（Table 2，下）：多种对位和邻位取代的苄醇也可以反应得到顺式-1,4-羟胺基化产物，并且所有产物均为单一非对映异构体；其中，通过X射线衍射分析确证了(±)-7d的相对立体化学。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者用苯乙酮肟作为O-亲核试剂考察了芳烃的适用范围（Table 3）。不同的萘衍生物的反应效率均低于母体萘本身，作者尝试了其他条件和钯催化剂也没有提高产率。然而，含卤素、芳基和缩醛取代基的萘能够得到所需产物，异构体比例为3:1到>20:1。产物(±)-9c的选择性较高，主要是由于邻位取代基具有更强的空间偏向。类似地，高级芳烃（如菲）的去芳构化顺式-1,4-羟胺基化的产率和区域选择性均较低。此外，芳香杂环如喹啉衍生物和苯也是该转化的有效底物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于非活化芳烃的不对称去芳构化尚不成熟，作者通过萘与不同O-亲核试剂的去对称化探索了这种催化的去芳构化官团能化反应（Table 4）。结果表明，Pd₂dba₃和(S,S)-DACH-苯基Trost配体（10）组合在不对称转化中具有高选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

去芳构化顺式-1,4-羟胺基化的产物可以用于快速合成各种官能团化的小分子，不同官能团化程度的脂肪族化合物仅通过几个步骤便可由简单的芳烃制备（Figure 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

David Sarlah课题组通过基于亲核芳烃的环加成策略开发了一种钯催化的简单的非活化芳烃的去芳构化顺式1,4-羟胺基化方法，该方法具有独特的顺式-1,4-选择性（≥98:2 er）。简单的非活化芳香族前体通过去芳构化双官能团化可以制备高度氧化的脂肪环片段，并可用于进一步衍生化，这使得该方法在合成天然产物和药物中间体方面具有广阔的应用前景。

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